狄仁傑（趙又廷 飾）大破神都龍王案後，高宗（盛鑑 飾）御賜神器亢龍鐧，遭天后武則天（劉嘉玲 飾）嫉妒，天后為盜取亢龍鐧陷害狄仁傑，召集了一幫會方術的“異人組”圖謀不軌，並命令尉遲真金（馮紹峰 飾）帶隊。狄仁傑在醫官沙陀忠（林更新 飾）的幫助下成功擺脫“異人組”迫害，並和尉遲真金商議和解，與此同時“異人組”刺客水月（馬思純 飾）卻發現都城出現不明勢力，在狄仁傑周旋於武則天的埋伏時，大唐陷入更深的危機，“封魔族”攜異術登場，一場“屠魔”大戰即將爆發……
